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通過測序癌細胞基因組，科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了癌細胞中大量的突變、缺失或復制的基因。尋覓新藥物靶點的研究人員可從這一無主寶藏中獲益，但目前及時測試它們幾乎是不可能的。

為了幫助加速這一進程，麻省理工學院的研究人員近日開發(fā)了新型的RNA傳遞納米粒，使得可在小鼠中快速篩查新的藥物靶點。在他們的*小鼠研究中，來自達納法癌癥研究所和博德研究所的研究人員證實這些靶向一種稱作ID4蛋白的納米顆粒可以縮小卵巢腫瘤。

這一納米顆粒系統(tǒng)在線描述于8月15日的《科學轉化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）雜志上。麻省理工學院David H. Koch綜合癌癥研究所成員、健康科學與技術、電子工程和計算機科學教授Sangeeta Bhatia說其能夠突破癌癥藥物開發(fā)的重要瓶頸。

“我們所做的就是嘗試建立一個管道，你可以以基因組學中正在涌現(xiàn)的所有靶點作為開始，你可以通過一種小鼠模型依序過濾它們以確定哪些是重要的。通過這樣做，你就能夠區(qū)分出你想在臨床上用RNAi靶向或是開發(fā)藥物針對的目標的優(yōu)先次序，”論文的資深作者Bhatia說。

文章的另一位資深作者、哈佛大學醫(yī)學院醫(yī)學副教授William Hahn是阿喀琉斯計劃（Project Achilles）的負責人，該計劃旨在協(xié)同努力從來自美國國家癌癥研究所的大量數(shù)據(jù)中鑒別出癌癥藥物的有前景的新靶點。

在這些有潛力的靶點中許多被認為是“無藥可及”（ undruggable）的，這意味著這些蛋白質(zhì)沒有任何常規(guī)藥物能夠結合的口袋。新的納米顆粒傳遞可關閉一種特異基因的短鏈RNA，或可幫助科學家們追逐這些無藥可及的蛋白。

Hahn 說：“如果我們能夠弄清楚如何在人類中完成這一工作，將開啟過去無法獲得的一類全新的靶點。”

大量的靶點

通過阿喀琉斯計劃，Hahn和他的同事們一直在測試卵巢癌細胞中許多受到破壞的基因的功能。通過揭示這些對癌細胞存活至關重要的基因，這種方法將潛在靶點的名單縮小到了幾十個。

通常情況下，確定一個好的藥物靶點的下一步是遺傳工程操作一類缺失（或過表達）考慮之中基因的小鼠，看看當腫瘤形成時它們?nèi)绾巫龀龇磻Ｈ欢?，這通常需要兩到四年的時間。在腫瘤出現(xiàn)后簡單的關閉這些基因將是研究它們的一種更快速的方法。

RNA干擾（RNAi）為此提供了一種有前景的途徑。在這一自然發(fā)生現(xiàn)象過程中，短鏈RNA結合到信使RNA（mRNA）上，mRNA負責將來自細胞核的蛋白質(zhì)構建指令傳遞至細胞其余地方。一旦結合，mRNA分子遭到破壞，相應的蛋白質(zhì)就不會生成。

在這些納米顆粒中，RNA鏈與蛋白質(zhì)混合進一步幫助它們朝著它們的旅程向前進：當顆粒進入細胞中，它們被包裹在稱為內(nèi)涵體（endosome）的膜中。蛋白質(zhì)-RNA混合物能夠跨過內(nèi)涵體膜，使得顆粒進入到細胞的主要區(qū)室，啟動破壞mRNA.

在一項卵巢腫瘤小鼠研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)用RNAi納米顆粒治療消除了大部分的腫瘤。

研究人員現(xiàn)在正利用這些顆粒測試卵巢癌以及包括胰腺癌在內(nèi)的其他癌癥類型的其他潛在靶點。他們也正在深入調(diào)查開發(fā)ID4靶向顆粒作為亂猜治療的可能性。

自上世紀90年代末發(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象以來，科學家們一直在尋求將RNAi當做一種癌癥治療，然而在尋求途徑用這種治療安全有效地靶向腫瘤上遇到了一些困難，尤其是難于找到一種方法讓RNA穿透腫瘤。

Bhatia實驗室多年來一直致力于RNAi傳遞研究工作，與Hahn研究小組聯(lián)手旨在鑒別和測試新的藥物靶點。他們的目標是創(chuàng)造一種“混合給藥”技術，使得研究人員能夠混合靶向特異基因的RNA傳遞顆粒，將它們注入小鼠體內(nèi)看看會發(fā)生什么。

縮小腫瘤

在他們的研究中，研究人員決定將焦點放在ID4蛋白上，因為它在大約三分之一的高等級卵巢腫瘤（侵襲性種類）中過表達，但在其他癌癥類型中卻沒有。這一基因編碼一種轉錄因子，似乎與胚胎發(fā)育有關。它在生命早期被關閉，然后不知何故在卵巢腫瘤中被重新激活。

為了靶向ID4，Bhatia和她的學生設計了一種新型RNA傳遞納米顆粒。他們的顆粒可以靶向和穿透腫瘤，這在此前的RNAi中從未達到。

在它們的表面，顆粒用一種短蛋白肽標記使得它們能夠進入腫瘤細胞。這些片段被存在于腫瘤細胞上的一種稱為p32的蛋白所吸引。這一片段和許多相似的片段是由文章的作者之一、加州大學芭芭拉分校桑福德-伯納姆醫(yī)學研究所教授Erkki Ruoslahti所發(fā)現(xiàn)。